追蹤
快樂整年- Happy New Year
關於部落格
  • 142466

    累積人氣

  • 0

    今日人氣

    10

    追蹤人氣

誰在管理我們的基因?——小RNA

殺死2000多萬人的兇手

   1918年,第一次世界大戰終於在滿目瘡痍中結束。這場歷時四年的戰亂,使1000多萬人喪生,更多的人流離失所,人們熱切期盼著即將來臨的和平與寧靜生活。但是,這個小小的期望並沒有慷慨地馬上來到,一場更大規模的災難的幽靈,在人們的歡顏尚未盡情展露時,已經悄然到來,即使第一次世界大戰的死亡幽靈與之相比也相形見絀。

   這個幽靈首先是從美國堪薩斯州的範斯頓軍營降臨人間的。1918年3月11日的午餐前,軍營中一位士兵感到發燒、嗓子疼和頭疼,部隊醫院的醫生認為他患了普通感冒。然而,接下來出現了出人意料的混亂:午餐過後不久,100多名士兵都出現了相似的症狀。幾天之後,這個軍營裏出現了500多名這種“感冒”病人。

   在隨後的幾個月裏,這種“感冒”通過空氣飛沫傳播,其蹤跡很快傳遍了美國大地,隨後又走出國門流傳到了西班牙,並在全球開始蔓延。西班牙沒有美國那麼幸運,被這場流感奪去了800多萬人的生命,是死亡人數最多的國家,所以這次流感也就得名“西班牙流感”。西班牙流感非常狠毒,以往的普通流感只是容易殺死年老體衰的老人和兒童,但這次它把死亡的陰影也投向了20歲到40歲的青壯年人。僅僅數月,“西班牙流感”在地球上像橫掃過了一場颶風一樣,來得突然去得也快,只是順便帶走了大約2000萬到4000萬人的寶貴生命,並且使美國人的平均壽命下降了整整10年。

   這場令人類無法揣度的災難,使人們不願意相信是大自然的暴行,而更願意懷疑是德國人的細菌戰,或者是芥子毒氣引起的。但是,這種懷疑在1997年被科學證實是錯誤的,災難的罪魁禍首就是大自然製造的一種看起來很脆弱的RNA。美國軍事病理研究所的病理學家陶本·伯傑領導的研究小組,研究了當年美國軍營裏死於感冒的21歲士兵的肺部樣本,找到了一些流感病毒的遺傳物質碎片,它們是純粹的RNA。2001年,澳大利亞的科學家吉布斯在陶本伯傑的基礎上進一步研究發現,造成1918年全球流感大流行的原因,是由於豬流感病毒的一段RNA“跳”到了人類普通流感病毒的RNA中,重新組成了毒力巨無霸的新種RNA流感病毒。這些嶄新的病毒RNA一進入我們的人體細胞,馬上將人類的基因指令關閉或篡改,以便完全為它們製造病毒裝備和傳宗接代服務,而人類原有的舊抵抗系統面對這個陌生的敵人在這麼短的時間內竟毫無對策,最後只能聽憑人的生命系統能量耗竭而崩潰。

RNA家族的傳奇故事

   20世紀50年代中期,人類發現生命的遺傳物質是DNA雙螺旋。這之後過了十多年,人們才發現了RNA,它們是聯繫DNA和蛋白質的“橋梁”,是細胞裏的信使(信使RNA)、運輸工具(轉運RNA)和“車床”(核糖體RNA)上的關鍵零件,因此它們看起來好像一直在默默地幹著一些替DNA跑腿的雜活。長久以來,生物學家們從來沒有認為RNA會是生命中最重要的一份子。

   但是20世紀80年代末期,科學家們發現,很多RNA能夠不聽從DNA的安排,一旦它們被DNA生產出來,就能夠依據自己的需要自我裁減並重新縫合成一條新的RNA,用這些新的資訊指導合成蛋白質,這就是RNA 的“自催化”作用。這時候,RNA變成了真正的遺傳資訊決定者。並且,在特殊條件下,RNA還可以反過來生產出DNA。在生命物質中,RNA是最多才多藝的:DNA無法行使蛋白質的功能,而蛋白質無法象DNA一樣來傳遞生命資訊,而這些功能對於RNA來說都只是它的技藝之一,所以當代生物學家不得不更多地支援“RNA是最早的生命和遺傳物質”的理論。

   20世紀90年代,關於RNA一些具有劃時代意義的發現開始了。它們首先出現在牽牛花的研究中,隨後又在一種長度不過1毫米的線蟲身上展現出來。

   1990年,美國亞利桑那大學的喬金森教授,想用轉基因的辦法製造一些更加漂亮的牽牛花。普通的牽牛花一般顏色較淡,最多出現淡紫色。喬金森教授知道,製造牽牛花顏色的是一種專門的基因,這種基因在牽牛花的細胞中數量越多,產生的色素越濃,花兒的顏色就越紅。按照以往的想法,如果將大量造色基因轉入牽牛花的細胞中,就有可能人工製造出像玫瑰一樣紅的牽牛花來。當喬金森教授興奮地將這些基因大量地轉移到普通牽牛花細胞中後,卻得到了一個令人大失所望的結果:原本淡紫色的牽牛花反而沒有以前紅艷了,它們有的出現了星星點點的白色斑點,有的花邊全變白了。在後來的實驗中,他們甚至得到了完全失去顏色的轉基因後代!這是一場實驗事故嗎?研究人員仔細分析了他們的實驗,獲得一個驚人的發現:那些轉基因的細胞中,造色基因DNA產生的RNA反而非常稀少。那些本應該產生的RNA跑到哪去了呢?當時,他們無法回答這個問題,只知道他們的實驗基因在牽牛花中發生了“沉默”——像人不說話,不表達自己的意見了。

   與此同時,人們在對線蟲的研究中也發現了這種基因沉默的現象。我們知道,製造出蛋白質的都是單股鏈的RNA——所謂的有意義鏈RNA,而一旦有與單股鏈RNA上的口令字母高度吻合配對的互補單鏈RNA出現——所謂的“反意義鏈”,這兩條RNA就會很容易地擁抱在一起,使刻寫在有意義鏈RNA上面用來指導蛋白質合成的遺傳資訊在這種擁抱中被完全遮蓋,從而失去翻譯出蛋白質的功能。科學家們根據這個原理,做了一個把在儀器中製造出的無意義鏈RNA轉入線蟲體內的實驗,果然,那些轉入了無意義鏈RNA的線蟲再也不能正常發育長大。但同時他們發現一個問題:當轉入一些不會與有意義鏈RNA互補擁抱的雙鏈RNA時,線蟲也發生了異常發育的現象。研究者們終於認識到,是一種可以形成雙鏈的RNA在玩弄操縱基因開關的魔法,它們不是人們以前所認識的那三種RNA,而是一種讓人感覺非常陌生的所謂小RNA。

細胞裏的園丁

   那些小RNA很短,大多數只含有21到25個遺傳字母。這些小RNA既可以是從外部入侵到細胞中的,如通過病毒感染、轉基因等途徑,也可以是生物體自身基因組的產物。那些由外部進入細胞中的小RNA叫小干擾RNA,而生物體一般由自己產生的小RNA叫微小RNA。喬金森教授培養轉基因牽牛花的實驗之所以會失敗是因為他們在牽牛花的細胞中製造了太多的造色基因RNA。細胞可不能容忍某一種產品生產失控,它會馬上用一把叫“剪切者”的酶像剪草一樣將那些太多的RNA亂剪一氣,留下一些21到25個遺傳字母的單鏈小碎片。這些小碎片可以複製出它的互補小鏈條,一起進一步在細胞中裝配成一輛叫“粉碎者”的“大卡車”,更高效地將所有那類基因的RNA產物破壞殆盡。所以喬金森教授的牽牛花由於轉入了太多的基因,其生產的特異RNA被小RNA看成了細胞中的“雜草”,一氣給消滅乾淨了。

   線蟲實驗遭遇的過程也是這樣的。細胞最不能容忍的就是雙鏈的RNA,那些雙鏈RNA一進入到細胞中,立即飛快地招來“剪切者”對它實行剪切,非常有規律地形成21到25個遺傳字母的雙鏈小碎片。小碎片又引來其他成員共同組成“粉碎者”。細胞這樣行事的目的就是對基因的生產活動進行數量上的嚴格控制,這個作用就叫做“RNA干涉”。

   小干擾RNA和微小RNA在行為上還有較大的差別:前者必須與它剪切掉的基因部分完全一樣,並且使被瞄準的基因在一個細胞中幾乎完全喪失功能;後者反而不會那麼嚴格,它常常與剪切目標有1到3個字母的差異,這就使細胞可以更容易一些地調控自己的基因。小干擾RNA用來對付破壞細胞遺傳物質穩定的重大事故,如病毒RNA的入侵等;微小RNA則專門用來控制細胞自己的如何生長髮育,譬如不同的樹葉如何形成各自不同的邊緣形狀,花兒什麼時候開,什麼時候凋謝等,只有微小RNA才知道。

生命的好管家

   生命其實就是一台能有機運轉的機器。但是,在有害環境、有毒微生物及自身運轉偏差的誘導下,我們的身體常常生病。過去的醫學整體來說就是一套以毒攻毒的辦法:傷風感冒了用抗菌素,出血了外傷了用消炎藥,甚至長腫瘤了也用強烈的輻射和毒性極強的化學藥品等等。人類在毒害對手的同時也在毒害自己健康的肌體。現在,應用RNA干涉技術,通過加強細胞的自我管理技能,許多恐怖的疾病將遠離我們。

   在乙肝病毒、SARS病毒、愛滋病毒的RNA進攻我們的基因早期,通過將這些病毒的遺傳物質製造成雙鏈RNA轉入人體,形成的小干擾RNA將橫刀立馬守衛在我們的細胞“大門口”,只要病毒們敢進來,它們的RNA將沒有不被粉碎的,也就無法進入我們的基因後院了。

   危害人類的頑疾——腫瘤的最難對付之處在於,它往往是一個基因大家庭裏數量龐雜的基因都已經發生改變。現代醫學治療只能阻止其中的一種或幾種癌變基因為非作歹,但這是無補於事的。RNA干涉方法則針對整個癌症大家庭共用的口令,製造出認識整個基因家族成員的短短的雙鏈RNA,這些RNA在人體細胞中天然存在的“剪切者”和“破碎者”的幫助下,將所有癌症基因一網打盡。

   並且,RNA干涉技術已經成為開發藥物最有效的手段。小RNA在細胞中的行動像一把精巧的小錘子,它可以精確地敲在一個基因上面使之關閉而停止工作,而由此引起的疾病,可以用藥物治療得到消除,於是一對非常明確的“基因—藥物”的對應關係很快極端準確地確立下來了。用這樣的方法製造的藥物再也不會出現可能有效可能無效的尷尬局面。

   總之,隨著RNA干涉機制研究的深入和RNA干涉技術日趨完善,小RNA作為一種便捷實用的基因組研究方法和基因治療藥物,預示著一個嶄新的RNA時代即將來臨。

稿件來源:大科技
相簿設定
標籤設定
相簿狀態